Resistance 2 gaat verder waar Resistance: Fall of Men ophield. De speler wordt in de schoenen van sergeant Nathan Hale naar het Amerika uit de jaren '50 gestuurd dat is aangevallen door de buitenaardse Chimera. Hale heeft het Londense commandocentrum van de Chimera vernietigd en gaat als onderdeel van het speciale programma "De Sentinels" naar Amerika als een geheim wapen tegen een op hand zijnde aanval van de Chimera. Wanneer de Chimera een grootschalige luchtaanval lanceren op beide Amerikaanse kusten bevinden Hale en de andere Sentinels zich aan het front van de tegenaanval.